Wyniki prób randomizowanych

Witamina D i omega-3 w badaniach klinicznych

W badaniu VITAL regularne przyjmowanie 2000 IU witaminy D3 nie zmniejszyło istotnie liczby nowych rozpoznań nowotworów. W REDUCE-IT lek zawierający 4 g estru etylowego EPA dziennie zmniejszał częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie wysokiego ryzyka. Różniły się populacje, preparaty i mierzone zdarzenia.

Witamina D Omega-3

VITAL / REDUCE-IT / STRENGTH

O wyniku decyduje także punkt końcowy

W VITAL oceniano zapobieganie nowotworom i zdarzeniom sercowo-naczyniowym u osób bez tych chorób na początku badania. W REDUCE-IT badano osoby leczone statynami z podwyższonym stężeniem triglicerydów.

25 871uczestników VITAL

8 179uczestników REDUCE-IT

Wynik względny i bezwzględny

Ta sama wartość HR nie oznacza takiej samej liczby zdarzeń

Hazard ratio (HR) porównuje tempo występowania zdarzenia w czasie. Różnica w punktach procentowych pokazuje odległość między odsetkami zdarzeń w grupach. Te miary nie są zamienne i nie wynikają z tego samego obliczenia.

0,75 HR w REDUCE-IT

Około 25% niższy względny hazard pierwszego zdarzenia złożonego w porównaniu z placebo.

4,8 p.p. Różnica bezwzględna w REDUCE-IT

22,0% minus 17,2%, czyli 4,8 punktu procentowego w okresie obserwacji o medianie 4,9 roku.

21 NNT w REDUCE-IT

Około 21 osób leczonych przez taki okres na jedno uniknięte pierwsze zdarzenie złożone. Wartość podana przez autorów badania.

01 / Witamina D

Witamina D3: nowotwory i złamania

W preparatach witaminy D3 dawka 2000 IU odpowiada 50 µg cholekalcyferolu. W programie VITAL oceniano między innymi występowanie nowotworów i złamań, ale badani nie byli dobierani ze względu na potwierdzony niedobór witaminy D lub osteoporozę.

D / 01 · VITAL

Nowotwory: 2000 IU D3 dziennie a placebo

25 871 osóbMediana 5,3 rokuUSA

Nowe rozpoznania inwazyjnych nowotworów

Witamina D36,13%793 / 12 927

Placebo6,37%824 / 12 944

−0,23 p.p.różnica z liczby zdarzeń

HR wyniosło 0,96 (95% CI: 0,88–1,06). Różnica dla głównego punktu końcowego nie była istotna statystycznie (p = 0,47).

Odsetki 6,13% i 6,37% obliczono z liczby osób ze zdarzeniem podzielonej przez liczebność grupy. Wartość −0,23 p.p. jest własnym przeliczeniem odsetków niezaokrąglonych, a nie wynikiem modelu przeżycia.

Źródło: Manson JE i wsp., „Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease”, New England Journal of Medicine, 2019, 380:33–44, DOI: 10.1056/NEJMoa1809944, wyniki główne.

D / 02 · VITAL (ta sama kohorta)

Pierwsze złamania: 2000 IU D3 dziennie a placebo

25 871 osóbMediana 5,3 rokuUSA

Osoby z pierwszym potwierdzonym złamaniem

Witamina D35,95%769 / 12 927

Placebo6,04%782 / 12 944

−0,09 p.p.różnica z liczby osób

HR wyniosło 0,98 (95% CI: 0,89–1,08), p = 0,70. Nie wykazano istotnej różnicy w występowaniu złamań.

Uczestników nie rekrutowano na podstawie niedoboru witaminy D, niskiej masy kostnej ani osteoporozy. Wyników nie można bezpośrednio przenosić na leczenie tych stanów.

Źródło: LeBoff MS i wsp., „Supplemental Vitamin D and Incident Fractures in Midlife and Older Adults”, New England Journal of Medicine, 2022, 387:299–309, DOI: 10.1056/NEJMoa2202106, tabela 2.

Wspólna populacja: oba opracowania VITAL analizują uczestników tego samego programu badawczego. Nie są to dwie niezależne próby po 25 871 osób i nie należy sumować ich liczebności.

02 / Kwasy omega-3

Omega-3: trzy różne schematy, trzy różne wyniki

W VITAL przyjmowano 1 g oleju rybiego dziennie. W REDUCE-IT stosowano 4 g leku zawierającego oczyszczony ester etylowy EPA, a w STRENGTH 4 g formulacji EPA + DHA. Zawartość EPA i DHA w kapsułkach omega-3 różni się od masy oleju, a leki na receptę mogą zawierać inną postać chemiczną kwasów tłuszczowych.

O / 01 · VITAL

Olej rybi 1 g dziennie a pierwsze poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe

25 871 osóbMediana 5,3 rokuUSA

Osoby z pierwszym dużym zdarzeniem sercowo-naczyniowym

Omega-32,98%386 / 12 933

Placebo3,24%419 / 12 938

−0,25 p.p.różnica z liczby zdarzeń

HR wyniosło 0,92 (95% CI: 0,80–1,06), p = 0,24. Nie wykazano istotnego obniżenia ryzyka głównego punktu końcowego.

Badanie przeprowadzono w ramach prewencji pierwotnej u starszych dorosłych bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej na początku próby. Nie oceniano leczenia hipertriglicerydemii dawkami farmakologicznymi.

Źródło: Manson JE i wsp., „Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer”, New England Journal of Medicine, 2019, 380:23–32, DOI: 10.1056/NEJMoa1811403, wyniki główne.

O / 02 · REDUCE-IT

Oczyszczony EPA 4 g dziennie w grupie wysokiego ryzyka

8 179 osóbMediana 4,9 rokuLeczenie statynami

Pierwsze zdarzenie złożonego punktu końcowego

Ester etylowy EPA17,2%4 g na dobę

Placebo22,0%olej mineralny

−4,8 p.p.różnica odsetków

HR wyniosło 0,75 (95% CI: 0,68–0,83), p < 0,001. W badaniu na 21 leczonych przypadało przeciętnie jedno uniknięte pierwsze zdarzenie złożone w analizowanym okresie (NNT = 21).

Uczestnicy mieli chorobę sercowo-naczyniową albo cukrzycę z czynnikami ryzyka oraz podwyższone triglicerydy mimo terapii statynami. Badany produkt był lekiem, a nie standardowym suplementem oleju rybiego.

Źródło: Bhatt DL i wsp., „Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia”, New England Journal of Medicine, 2019, 380:11–22, DOI: 10.1056/NEJMoa1812792, wyniki główne.

O / 03 · STRENGTH

Formulacja EPA + DHA 4 g dziennie a olej kukurydziany

13 078 osób22 krajeBadanie zakończone wcześniej

Pierwsze duże zdarzenie sercowo-naczyniowe

EPA + DHA12,0%785 / 6539

Olej kukurydziany12,2%795 / 6539

−0,15 p.p.z niezaokrąglonych odsetków

HR wyniosło 0,99 (95% CI: 0,90–1,09), p = 0,84. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami. Badanie przerwano przed planowanym terminem po analizie pośredniej.

Uczestnicy byli leczeni statynami, mieli wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe i dyslipidemię. Preparatem badanym były kwasy omega-3 w postaci wolnych kwasów tłuszczowych.

Źródło: Nicholls SJ i wsp., „Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial”, JAMA, 2020, 324(22):2268–2280, DOI: 10.1001/jama.2020.22258, wyniki główne.

Analiza różnic

Dlaczego 4 g EPA nie jest równoważne 4 g EPA + DHA

01 / Różne interwencje

REDUCE-IT używało estru etylowego EPA, a STRENGTH mieszaniny EPA i DHA w postaci wolnych kwasów tłuszczowych. Nie jest to porównanie dwóch preparatów w ramach jednego losowania.

Na etykiecie preparatu z EPA 4 g substancji leczniczej nie stanowią automatycznie odpowiednika 4 g oleju rybiego w kapsułkach.

02 / Różne grupy kontrolne

W REDUCE-IT placebo stanowił olej mineralny, w STRENGTH — olej kukurydziany. Odmienne grupy kontrolne oraz charakterystyki pacjentów ograniczają porównywanie wielkości obserwowanych efektów.

Różnica −4,8 p.p. w REDUCE-IT i −0,15 p.p. w STRENGTH nie dowodzi sama w sobie, że dodanie DHA znosi działanie EPA.

Wniosek z porównania

Duża dawka, nazwa omega-3 i dodatni wynik pojedynczej próby nie wystarczają do przypisania identycznego efektu innemu preparatowi. Do porównania potrzebne są co najmniej postać substancji, dawka, populacja, punkt końcowy i rodzaj kontroli.

Przeliczenia

Różnica w punktach procentowych

Odsetek zdarzeń oblicza się jako liczbę uczestników ze zdarzeniem podzieloną przez liczebność odpowiedniej grupy i pomnożoną przez 100. Dla prób z analizą przeżycia nie zastępuje to oszacowania HR.

VITAL · witamina D3 · nowotwory(793 ÷ 12 927 − 824 ÷ 12 944) × 100 = −0,23 p.p.

VITAL · omega-3 · zdarzenia sercowo-naczyniowe(386 ÷ 12 933 − 419 ÷ 12 938) × 100 = −0,25 p.p.

STRENGTH · zdarzenia sercowo-naczyniowe(785 ÷ 6539 − 795 ÷ 6539) × 100 = −0,15 p.p.

Wartości różnic zaokrąglono do dwóch miejsc po przecinku po wykonaniu obliczenia. Znak ujemny oznacza niższy surowy odsetek w grupie interwencyjnej, nie automatycznie istotność statystyczną. VITAL D3 i VITAL omega-3 są ramionami tego samego badania z układem czynnikowym 2 × 2.